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新药转让
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原料药
  伊拉地平 (CAS NO:75695-93-1)
  γ-氨基丁酸(CAS No:56-12-2)
  卡培他滨(CAS No:154361-50-9)
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医药中间体
  三乙酰核糖(CAS No:62211-93-2)
  6-溴藜芦醛(CAS No:5392-10-9)
  2,5-呋喃二甲醇(CAS NO: 1883-75-6)
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奈拉滨项目转让
 
一、基本情况
1、药品名称
      通用名:奈拉滨
      英文名:nelarabine
      汉语拼音Nailabin
      化学名:2-氨基-9- -D-阿拉伯呋喃糖腺嘌呤-6-甲氧基-9H-嘌呤
                2-amine-9-β-D-Arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin
      分子式:C11H15N5O5
      分子量:297.28
2.药理类型及作用机制
      奈拉滨为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤(ara-G)的前药,ara-G水溶性差,加甲氧基为本药,在体内它被腺苷脱胺酶催化,脱甲氧基成为ara-G,经脱氧鸟苷激酶和脱氧胞嘧啶核苷激酶依次单磷酸化生成活性的5’-三磷酸ara-GTP,白血病母细胞中蓄积ara-GTP,PNP缺乏导致dGTP选择性地在T细胞中积累,而dGTP在B细胞中迅速降解,使其在B细胞中无堆积。细胞内dGTP的堆积可抑制DNA合成,阿糖鸟苷可选择性地毒杀T细胞白血病的细胞,导致细胞死亡。其他作用机制可能为奈拉滨的细胞毒性和系统毒性。
      T细胞急性淋巴细胞性白血病通常发病于较大的儿童、青少年和青年,较B细胞急性淋巴细胞性白血病不太常见。T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤认为是同样疾病的不同临床表现,通常用长春新碱、强的松、蒽环类抗生素、天冬酰胺酶、环磷酰胺和阿糖胞苷治疗,通常预后复发。
      奈拉滨治疗后复发或治疗抵抗患者的多中心II期临床试验(28例成人患者,39例儿童患者)的数据显示,21%的成人和23%的儿童可获得完全缓解或未达到血液学完全复原的完全缓解。缓解的时间通常足够进行干细胞移植程序,奈拉滨治疗的总体中位生存时间为成年人21周、儿童13周。
 
3.制剂的剂型、规格
      本品为原料药,同时申报的制剂为奈拉滨注射液,规格为50ml:250mg。
 
4拟用于临床的适应症及用法用量
       适应症:用于治疗至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。
       用法用量:储存在聚氯乙烯(PVC)输液袋或玻璃瓶中。奈拉滨注射剂经静脉给药,无需再进行稀释,成人患者每次静脉输注时间为2小时,儿童患者则为1小时。给予奈拉滨注射剂前,护士或药师应目测检查制剂产品中是否含有微粒物质或是否发生颜色改变。
       成人推荐剂量1500mg/m2;,静脉输注2小时,21天为一疗程,在第1、3、5天给药,无需稀释。儿童推荐剂量为650mg/m2;,静脉输注1小时,21天为一疗程,连续输注5天,无需稀释。成人儿童的推荐治疗期未明确,临床试验中,除非患者病情加重,不能耐受毒性,即将进行骨髓移植或不再进行治疗。
 
5.注册分类及其依据
       奈拉滨(nelarabine)奈拉滨是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物,由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发,在2005年10月份首次上市。本品在国内尚未批准生产和进口,按照《药品注册管理办法》,本品属化学药品3.1类。
 
二.立题背景
       白血病(leukemia)是小儿时期最常见的恶性肿瘤,15岁以下儿童白血病的发病率为4/10万左右,约占该时期所有恶性肿瘤的35%。我国每年平均有15000左右15岁以下的儿童发生白血病。其特点是白血病细胞在骨髓中恶性增生,并浸润至其他组织与器官,从而产生一系列临床症状。0至14岁儿童成为白血病的高发人群,其中0至4岁儿童死亡率最高。化学毒物、药物、吸烟饮酒、电磁辐射、大气污染都是造成儿童白血病高发的可能因素,其中室内装修造成的室内空气污染又是最重要的诱因。90%以上的儿童白血病为急性白血病,其中70%~85%为急性淋巴细胞白血病(ALL)。
        联合化疗治疗急性白血病(AL)已有40余年历史。现今5年无病生存率(DFS)急性髓系白血病(AML)为30%~40%,儿童ALL约80%,成人ALL约40%。现代化疗联合造血干细胞移植(SCT)使一部分AL得以治愈已成为可能。
    迄今AML的标准诱导治疗仍是柔红霉索(DNR,45~60 mg·m-2.d-1,第1-3天)+阿糖胞苷(Ara-C,100 mg.m-2.d-1,静脉持续滴注,第1~7天)即所谓的“DA3+7”方案,该方案年龄<60岁的AML患者完全缓解(CR)率为6O%~70%。其他方案并不优于标准的DA方案。当AMI 达CR后为了清除微小残留病减少复发必须进行诱导缓解后治疗。诱导缓解治疗策略包括强化巩固治疗、大剂量化疔、放/化疗联合自身(Auto-)/异基因(Allo-)SCT,或小剂量维持治疗。ALL诱导治疗通常采用VCR(长春新碱)、泼尼松和蒽环类(主要是DNR)为主的常规诱导缓解方案,上述三药方案基础上还可加用门冬酰胺酶(L-asp)和/或环磷酰胺(cy)(T-ALL亦可加用Ara-C),治疗周期一般为4~6周。除成熟B—ALL以外的ALL一般主张维持治疗。但其合适的药物组合、用药剂量和维持时问尚无定论,常用方案是6-MP75~100mg.m-2.d-1 和每周MTX 20mg.m-2 ,需历时2—3年,其间可加用原诱导方案作定期再强化治疗。白血病“庇护所”(如中枢神经系统、睾丸、卵巢、眼眶等)治疗也是ALL诱导缓解后治疗的一个重要环节,其中主要是中枢神经系统白血病(CNSI )的预防。难治/复发是AL治疗失败的主要原因。
        奈拉滨(nelarabine)是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物,在2005年10月份首次上市。
 
4、国内外研究及临床使用情况
      奈拉滨(nelarabine)由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发, 2005年10月28日FDA快速通道批准葛兰素史克公司的奈拉滨在美国上市。
 
三.品种特点
3.1 药理作用及作用机制
         奈拉滨是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物。奈拉滨在腺苷脱氨酶(ADA)的作用下脱去甲基转变为ara-G,随后,又在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶的作用下,经单磷酸化作用途径转变为具有活性的ara-G三磷酸盐(ara-GTP)。ara-GTP可在白血病原始细胞(leukemia last cell)中逐渐积聚,并与DNA相结合,从而起到抑制DNA合成,促进白血病细胞死亡的作用。此外,奈拉滨的抗癌机制可能还与其细胞毒性和全身毒性作用有关。
  
3.2药代动力学
         复发性白血病或淋巴瘤患者的药代动力学研究发现,奈拉滨和ara-G在血浆中的消除迅速,在给予1500mg/m2剂量的奈拉滨后,两者半衰期分别为30分钟和3小时。研究还发现,ara-G通常在奈拉滨给药完毕时达到峰浓度,而且其峰浓度数值通常也大于奈拉滨的峰浓度,表明奈拉滨可在体内迅速、完全地转化为ara-G。奈拉滨和ara-G部分经肾脏消除,28名成年患者在给予奈拉滨后24小时测得的奈拉滨和ara-G的平均肾排泄率分别为6.6±4.7%和27±15%。
         没有临床关于药物相互作用的数据。根据体外研究,细胞色素P450抑制剂或诱导剂不影响奈拉滨的代谢。奈拉滨对细胞色素P450物质代谢的影响没有研究。没有研究肾或肝功能障碍患者的药代动力学。
 
3.3毒性和不良反应
         奈拉滨所致的神经毒性属于剂量限制性毒性反应。患者在用药期间应密切留意是否出现意识模糊、嗜睡、惊厥、共济失调、感觉异常和感觉减退等症状。曾经接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者应用奈拉滨后出现神经毒性反应的风险将增大。
         奈拉滨还有可能引起白细胞减少症、血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症(包括发热性中性粒细胞减少症),因此应用奈拉滨的患者应常规进行全血细胞计数(包括血小板计数)。
         根据标准治疗方案,正在应用奈拉滨的肿瘤溶解综合征患者并发高尿酸血症时,可通过静脉水合方式加以缓解;存在高尿酸血症风险的患者还可考虑服用别嘌醇进行治疗。应用奈拉滨的免疫缺陷患者应避免注射活疫苗。
         迄今尚未见有关奈拉滨和ara-G药物相互作用的报道。体内实验发现,奈拉滨和ara-G不会明显抑制人细胞色素P450同功酶1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、或3A4的活性。
         儿童患者应用奈拉滨后最常见的是血液系统不良事件(如贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少)。在非血液系统不良事件中,最常见的是头痛、转氨酶水平升高、血钾水平降低、血白蛋白水平降低、血胆红素水平升高和呕吐。
         成年患者应用奈拉滨后最常见的不良事件为疲劳、胃肠道不适(如恶心、腹泻、呕吐和便秘)、血液系统不良事件(如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)、呼吸系统不良事件(咳嗽和呼吸困难)、神经系统不良事件(嗜睡和头晕)以及发热。
四.国内外有关该品种的知识产权的情况
         奈拉滨(nelarabine)由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发, 2005年10月28日FDA快速通道批准葛兰素史克公司的奈拉滨在美国上市。经检索,该品未在中国申请专利和行政保护,因此开发本品不存在知识产权问题。
 
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